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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

北交所迎外资控股第一股 欧福蛋业上市首日大涨******

　　1月18日，北交所迎来外资控股第一股，欧福蛋业上市首日大涨69.60%，盘中一度上涨93.20%，成交额1.59亿元，总市值达8.42亿元。

　　“这是一起标志性事件。”苏州市地方金融监督管理局局长谢善鸿在接受中国证券报记者采访时表示，“欧福蛋业在苏州发展超过18年，外商非常满意。上市过程中，我们提供了一些服务与协调支持。”

　　具备投资稀缺性

　　开源证券北交所研究中心总经理诸海滨认为，欧福蛋业上市首日大涨有三方面原因。首先，欧福蛋业是国内首家专业生产巴氏杀菌蛋液的农业产业化国家重点龙头企业，具备投资稀缺性。其募投项目生产的鸡蛋白饮料系公司自主研发的面向零售端创新型产品，目前A股公司尚无公开在售的同类产品。其次，欧福蛋业发行价不贵——2.5元/股，获超额配售。欧福蛋业本次发行网上获配股数为4275万股，网上获配金额为1.07亿元，网上获配比例为0.44%；8名战略投资者获配900万股，募集资金合计2250万元。第三，欧福蛋业所处蛋品加工行业市场空间广阔。“现阶段，我国鸡蛋行业的加工比例仅为5%-7%，其中80%加工为传统蛋制品，与发达国家有极大差距，预计到2025年我国蛋制品加工占比有望达到30%。”诸海滨说。

　　欧福蛋业主要从事蛋液、蛋粉以及各类蛋类预制品研发、生产、销售。其中，蛋液类产品主要包括蛋白液、蛋黄液和全蛋液等，主要用于烘焙食品、肉制品、调味品、配餐制品等领域；蛋粉类产品主要包括蛋白粉、蛋黄粉和全蛋粉，主要用于肉制品、面制品、烘焙制品等领域。

　　客户方面，欧福蛋业与诸多客户保持长期稳定的合作关系，并多次保障国内各项重大赛事的产品供应。业绩方面，2020年、2021年及2022年上半年，欧福蛋业分别实现营业收入6.2亿元、8.49亿元和4.20亿元，归母净利润分别为4874万元、2249万元和2064万元。

　　实控人承诺避免同业竞争

　　备受关注的是，欧福蛋业上市使其成为北交所外资控股第一股。

　　欧福蛋业成立于2004年1月，法定代表人为亨瑞克·彼得森(Henrik Pedersen)，办公地址和注册地址均位于苏州市吴江区。根据公开信息，欧福蛋业是世界著名蛋制品品牌“SANOVO”在中国的成员企业，是OVODAN集团在中国投资的外资企业。

　　招股书显示，China Egg Products ApS(丹麦)直接持有欧福蛋业87.96%股份(本次发行前)，为公司控股股东，非华裔丹麦居民Christian Nicholas Stadil为公司实控人。

　　目前，欧福蛋业共有8名董事会成员。其中，5名为非独立董事，分别为Henrik Pedersen(丹麦籍)、Jorn Frandsen(丹麦籍)、Thor Stadil(丹麦籍)、Ronald Bouwens(荷兰籍)及刘文(中国籍)；3名独董均为中国籍人士。

　　值得一提的是，在北交所上市过程中，同业竞争问题受到监管关注。对于实际控制人控制的境内外与公司从事相同或相似业务的企业，欧福蛋业表示，实控人已经作出相关区域不竞争的承诺，有效避免了实质的同业竞争。

　　事实上，欧福蛋业进入资本市场不算晚。2016年9月，公司在新三板挂牌；2021年12月底，完成近2000万元的定增；2022年4月，公司股票调入新三板创新层。

　　抢抓北交所扩容机遇

　　企业上市虽然是市场行为，但政府的服务和推动也很重要。

　　谢善鸿表示，“在欧福蛋业上市过程中，我们协调了公司和投资银行的沟通交流，帮助他们吃透当地的一些政策，把握好上市时间节点，共同助力欧福蛋业顺利登陆北交所。”

　　苏州市委常委、副市长顾海东在欧福蛋业上市仪式上介绍，2023年，苏州将积极抢抓资本市场全面深化改革机遇，有效发挥资本市场功能，锚定金融服务实体经济根基，深入实施“育林计划”，全面推进“参天计划”，推动更多优质企业早日上市，推动上市公司成长为创新发展的“领头羊”和高质量发展的“压舱石”。

　　“针对企业的不同特点，以及市场主体的意愿，我们会做好引导，让企业更好认识沪深北三个交易所的市场定位和差异。”谢善鸿表示，“北交所是服务创新型中小企业的主阵地。我们会抓住北交所高质量扩容机会，相信苏州的企业会在北交所市场取得更好成绩。”

　　对于市场关心的北交所流动性问题，谢善鸿说，“市场流动性要有一个认识过程，就像今天的欧福蛋业一样。”

　　中国证券报记者从权威人士处了解到，针对流动性不足的问题，北交所一直在制度端、资金端努力补短板引活水，呼之欲出的混合做市交易有望成为提升北交所流动性的一项有力措施；同时，券商密集布局的融资融券业务、未来常态化发行北证50指数基金以及公开发行可转债、降低准入门槛等，都有望引入增量资金，为提升北交所流动性打开想象空间。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）